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Introduzione all'emofilia

Alternative terapeutiche per l'emofilia

Il trattamento dipende dalla gravità dell'emofilia, che è classificata come lieve, moderata o grave, a seconda della quantità di fattore della coagulazione ancora rilevabile nel sangue del paziente. La maggior parte dei pazienti soffre di emofilia A grave (attività residua del fattore VIII inferiore all’1%)1,2.

Nei pazienti con emofilia A lieve (attività residua del fattore VIII superiore al 10%), è possibile il trattamento con desmopressina. Questa sostanza induce il rilascio del fattore VIII dalle riserve interne, aumentandone rapidamente l’attività nel sangue. A tutti gli altri pazienti con emofilia viene somministrato il fattore della coagulazione mancante (VIII o IX) per via endovenosa. Questa operazione viene eseguita quasi sempre a casa per auto-somministrazione, non richiede più di un paio di minuti e può essere appresa dai genitori o dal paziente stesso in un centro per l’emofilia sotto la supervisione di professionisti esperti1.


Trattamento permanente (profilassi) e trattamento “on demand”

Riguardo al tipo di trattamento, quello preventivo permanente (regolare somministrazione del fattore della coagulazione fino a tre volte alla settimana = profilassi) è diverso dal trattamento “on demand” (somministrazione al bisogno e immediata, in caso di emorragia improvvisa). La profilassi è spesso usata in neonati, bambini e adolescenti affetti da emofilia grave (attività residua del fattore della coagulazione inferiore all'1%). Essa fornisce anche l’importantissima protezione da ripetuti sanguinamenti nelle articolazioni, impedendone il danneggiamento permanente1,2. Questo è attualmente il tipo di trattamento standard nella maggior parte dei bambini e viene somministrato fino alla fine della crescita. In età adulta viene spesso somministrato il trattamento “on demand”, ma anche in questo caso ci sono situazioni in cui è opportuno, dal punto di vista medico, continuare il trattamento profilattico permanente o riprenderlo temporaneamente. Il dosaggio a cui il rispettivo fattore della coagulazione deve essere somministrato dipende dal singolo paziente, dal sito dell’emorragia e dalla sua gravità. In caso di dubbio, consultare sempre il centro per l’emofilia di riferimento.


Fattori della coagulazione naturali e artificiali

Prima che la terapia sostitutiva con i moderni fattori della coagulazione (VIII, IX) potesse diventare l’attuale trattamento standard, è stato necessario un lavoro approfondito di ricerca e sviluppo. Alla fine del 1960, i primi concentrati di fattore della coagulazione hanno fatto la loro comparsa in farmacie e dispensari. Come la maggior parte dei preparati utilizzati oggi, erano ottenuti dal plasma del sangue umano. Per la prima volta essi hanno reso possibile un’emostasi efficace. Dalla fine degli anni novanta, sono stati prodotti fattori della coagulazione anche mediante tecniche di ingegneria genetica, i cosiddetti preparati “ricombinanti"1.

Nei moderni concentrati di fattore della coagulazione derivati dal plasma umano si presta particolare attenzione ad elevati standard di purezza e sicurezza. Entrambe sono assicurate da numerose fasi di controllo durante e dopo la produzione; l'intero processo produttivo è regolamentato da linee guida rigorose1. Il trattamento con i fattori della coagulazione è ancora la migliore opzione terapeutica disponibile per l’emofilia. La ricerca continua tuttavia a progredire verso una migliore comprensione dei diversi problemi terapeutici (ad esempio la formazione di inibitori, vedi  di seguito).


Fattore VIII naturale

I fattori della coagulazione prodotti mediante ingegneria genetica sono proteine generate artificialmente in colture di cellule animali, mentre i preparati ottenuti dal plasma umano contengono il fattore naturale originale in forma concentrata. Il fattore VIII naturale è comunemente noto come “wild-type”. Il fattore della coagulazione naturale ottenuto viene ripetutamente purificato, concentrato e filtrato in fasi multiple, ed infine liofilizzato5.  Di particolare importanza qui è il contenuto di un'altra sostanza proteica essenziale per la coagulazione del sangue, il cosiddetto fattore von Willebrand (abbreviazione: vWF). Il vWF si trova nel torrente sanguigno ed individua eventuali lesioni dei vasi sanguigni. In aggiunta, esso trasporta e stabilizza il fattore VIII 3,5.

Negli ultimi anni i ricercatori hanno scoperto che i preparati del fattore della coagulazione contenenti una combinazione di dosi specifica del fattore VIII e del vWF - come quello presente nel sangue di soggetti sani - hanno proprietà vantaggiose per il trattamento dell'emofilia. Ad esempio, il fattore della coagulazione è naturalmente stabilizzato dal vWF, quindi può essere somministrato in aggiunta ad additivi quali albumina o zucchero. È anche protetto da una prematura degradazione nel sangue, quindi può essere efficace per un tempo più lungo3.


Inibitore nell’emofilia - un grave problema del trattamento

Come accade con tutte le proteine ​​di origine esogena, la terapia con i fattori della coagulazione può portare alla formazione di sostanze di difesa, i cosiddetti anticorpi. Il corpo umano tenta di liberarsi dalle sostanze percepite come "estranee" o di neutralizzarle. Nei pazienti affetti da emofilia, questi anticorpi sono anche denominati "inibitori" e causano l’inefficacia del fattore iniettato. Solitamente questo avviene durante i primi tre mesi di trattamento e colpisce, nel corso del trattamento, fino al 30% dei pazienti con emofilia A (in caso di emofilia B, solo circa il 3%)3. Gli inibitori possono pertanto presentarsi in qualsiasi momento e di solito il segnale della loro presenza è che il consueto dosaggio del fattore della coagulazione non è più sufficiente per arrestare l’emorragia. Il cosiddetto Bethesda test permette di determinare la presenza e la quantità di inibitori1. Maggiore è il numero di inibitori nel sangue, maggiore è la quantità del fattore della coagulazione che può essere intercettata e resa inefficace. Ecco che entra in gioco il fattore naturale von Willebrand. Come i ricercatori hanno evidenziato, il vWF protegge il fattore VIII dall’attacco del sistema immunitario. Inoltre trasporta il fattore VIII in un'area importante della milza in cui è organizzata la tolleranza al fattore di coagulazione fornito terapeuticamente. In tal modo, viene percepito come meno estraneo e si formano pochi o nessun inibitore 3.

E’ stato possibile dimostrare con studi scientifici che il fattore della coagulazione plasmatico dei preparati con un significativo contenuto di fattore von Willebrand induce solo in rari casi la formazione di inibitori 4,5.

Se nell’emofilia con inibitori l’emorragia non può più essere bloccata dal consueto trattamento con fattore della coagulazione, per un breve periodo devono essere somministrate altre sostanze che inducono la coagulazione. Tuttavia non si tratta di una buona soluzione permanente.

Nei pazienti affetti da emofilia di tipo A con elevati livelli ematici di inibitori viene oggi utilizzata una particolare alternativa terapeutica finalizzata a superare definitivamente questo grave ostacolo al successo terapeutico.  Ne segue la descrizione.


Induzione della immunotolleranza - Ingannare il sistema immunitario mediante somministrazione di elevate quantità del fattore della coagulazione

Questo metodo di trattamento si chiama induzione di immunotolleranza , abbreviato ITI. È destinato ad abituare il sistema immunitario alla terapia con i fattori di coagulazione fino al punto in cui non si formano più inibitori. Alla fine, dovrebbe essere possibile riprendere l’abituale terapia con il fattore VIII. Prima che ciò accada, tuttavia, possono trascorrere anche due anni, che richiedono molta pazienza e volontà, dal momento che può essere necessario somministrare dosi elevate di fattore VIII fino a due volte al giorno. In molti pazienti, questo metodo ha successo. Nel frattempo, i ricercatori hanno anche accertato che i prodotti con fattore VIII con elevato contenuto di fattore von Willebrand sono particolarmente efficaci 4. Questo vale anche per i pazienti in cui l’ITI precedentemente non ha avuto successo ed è stato necessario ripeterla.