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CHIARIMENTI SULLA MALATTIA DI
CREUTZFELDT JACOB (CJD)

CHIARIMENTI SULLA MALATTIA DI CREUTZFELDT JACOB (CJD) :

IL CASO DI UN DONATORE AUSTRIACO CON DIAGNOSI DI SOSPETTA FORMA SPORADICA 

Che cosa è la CJD ( Creutzfeldt Jacob Disease )

Si tratta di una rara e letale malattia  degenerativa del sistema nervoso centrale (SNC). Si manifesta con quadri di demenza che peggiorano progressivamente, disturbi della parola, motori, di comprensione, memoria ed orientamento. L’ esito è infausto. Esistono differenti  forme di malattia di Creutzfeldt Jacob : la forma sporadica ( 80-85% dei casi ), la genetica (15-20% dei casi), la iatrogena e la forma variante, che invece sono estremamente rare. Ciascun tipo di CJD ha proprie particolarità  riguardanti la patogenesi, le modalità con cui può diffondersi, l’età in cui si manifesta, i tempi di  incubazione della malattia  e di progressione del danno cerebrale, la sintomatologia, la clinica, il  quadro alla  RMN ( risonanza magnetica ) e all’ EEG ( encefalogramma ). Dal 1995 (anno in cui venne riportato il primo caso di CJD variante) a tutto il 2018, risultano segnalati  nel mondo un  totale  di 232 casi  di CJD nella forma variante, per la quasi totalità verificatisi  in Gran Bretagna.

Come può essere trasmessa la CJD

§ Di tutti i tipi di CJD solo uno si ritiene possa essere trasmesso attraverso il sangue o il plasma, la forma variante; questa forma è causata dall’ingestione di carni di bovini affetti da encefalopatia spongiforme (BSE), nota anche come “ malattia della mucca pazza “. La forma variante è di gran lunga quella meno frequente :  non sono mai stati segnalati casi in Germania, Austria, Repubblica Ceca ed Ungheria, mentre sono stati segnalati, in più di venti anni, solo 4 casi negli Stati Uniti e due in Canada.(1-2-3-4)

Dal punto di vista della distribuzione e della frequenza della malattia ( dati epidemiologici ),  la provenienza del plasma consente quindi di individuare aree a bassissimo rischio. Le donazioni di  plasma utilizzate per la produzione della immunoglobulina Biotest ad alto titolo di IgM, per esempio, provengono  proprio dai Paesi sopra elencati.

Cosa succede se, in  un donatore di plasma, i sintomi clinici pongono il sospetto di una CJD ?

Biotest individua immediatamente in quali lotti di plasmaderivati sono confluite le donazioni di quello specifico donatore ( procedura di controllo  a ritroso,  definita  “look back” ). Il caso viene segnalato alle autorità sanitarie tedesca ed italiana, cui Biotest inoltra le informazioni cliniche e diagnostiche messe a disposizione dal dipartimento presso il quale è stato ricoverato il donatore.

Cosa succede nei Paesi UE :

In tutti gli Stati Europei ( UE ) viene applicato il “CHMP (Committee for Human Medicinal Products) position statement on Creutzfeldt-Jakob disease and plasma-derived and urine-derived medicinal products  (2018/EMA/CHMP/BWP/303353/2010 Rev 3)“

Si tratta delle linee guida dell‘ EMA (Agenzia Europea per i Medicinali ) in base alle quali si procede al ritiro dal commercio  dei lotti solo se viene fatta diagnosi  di CJD nella sua forma variante.

Se gli elementi epidemiologici, l’ età del paziente, i dati clinici, di laboratorio e strumentali (Risonanza Magnetica  /EEG/ esame del liquido cefalo rachidiano etc )  consentono al medico specialista di indicare come probabile una forma sporadica, iatrogenica  o genetica, non si procede né al divieto di utilizzo né al ritiro, in quanto queste forme di CJD non vengono trasmesse  attraverso il  sangue o il plasma. I plasmaderivati ottenuti da quel donatore continuano ad essere  utilizzati senza alcuna limitazione. 

Cosa succede in Italia

In Italia un documento di AIFA/Istituto Superiore di Sanità,  fissa le linee guida per la gestione dei casi di sospetta CJD (linee guida sotto forma di Position Paper ). Questo documento applica  in modo  più restrittivo la norma europea e stabilisce che in via cautelativa, fino ad una diagnosi di certezza che escluda una forma di malattia di CJ variante, i lotti  debbano rimanere in quarantena presso gli ospedali (sono tenuti separati dagli altri farmaci e non utilizzati, in attesa che siano disponibili ulteriori dati sul donatore). AIFA ritiene che la certezza diagnostica sia  possibile solo attraverso  esami bioptici ed immuno-istochimici(1) post mortem.

Un caso posto come esempio.    Le particolarità da evidenziare

Si può citare il caso di alcuni  lotti di Immunoglobulina Biotest ad alto titolo di IgM, in cui sono confluite le donazioni di plasma di un donatore austriaco, cui è stata posta diagnosi di probabile CJD sporadica ( e quindi non trasmissibile con i  plasmaderivati ). Due di questi lotti sono stati commercializzati  in Italia  da febbraio a maggio 2019. Qui di seguito, ai punti 1,2 e 3, ulteriori dettagli sul caso specifico.

1) Nazionalità del donatore

Il donatore è austriaco. Nessun caso di forma variante è stato segnalato, ad oggi,  in Austria.    Statisticamente il rischio di una forma variante è bassissimo. Il referto del dipartimento di neurologia in cui il paziente è stato ricoverato, indica  la diagnosi di probabile forma sporadica.

2) I lotti in oggetto sono stati sottoposti a divieto di utilizzo in altri Paesi al di fuori dell’ Italia  ?

No, in quanto gli altri Stati dell’ EU e l’ ente regolatorio tedesco specificatamente deputato al controllo dei    plasmaderivati,  tenuto conto della linea guida dell’ Agenzia  Europea dei medicinali e dei dati diagnostici  e clinici disponibili,  hanno accettato la diagnosi di probabile forma sporadica di malattia di Creutzfeldt Jacob (CJD), senza attendere i dati delle biopsie post mortem. Nessun divieto di utilizzo, i lotti restano in commercio

3) I due lotti sono stati sottoposti a divieto di utilizzo in Italia ?

Sì. Nel rispetto della  posizione del Ministero della Salute Italiano, Istituto Superiore di Sanità  ed Agenzia Italiana del farmaco,  espressa in uno specifico position paper ( linee guida  per la gestione dei sospetti casi di CJD in Italia). I dati delle biopsie cerebrali (post mortem ), ritenuti indispensabili per  potere  escludere una forma variante, non sono disponibili. Il donatore è tutt’ora vivente.

Sulla efficacia dei sistemi di inattivazione dei prioni ( l’ agente causale della CJD) utilizzati nella produzione di farmaci plasmaderivati,  quali dati sono disponibili ?

Gli step di rimozione nei confronti dell’ agente eziologico ( prione ) della CJD, utilizzati nella produzione ( qui di seguito i dati relativi  alla immunoglobulina Biotest ad alto titolo di IgM ) sono stati sottoposti a validazione da parte di Biotest attraverso un test che valuta la capacità di abbattimento di  una carica infettante predefinita *  Il test di inattivazione sui prioni evidenzia un effetto di abbattimento sulla carica prionica che va da =>109,5  a  => 2020,6 .Il  numero ipotetico di prioni residui  risulterebbe essere inferiore  a 0,0000237  per lotto  ed inferiore  a 0,0000000148125 per confezione (ben al di sotto di 1).. Si evince dunque che il processo produttivo della immunoglobulina ad alto titolo di IgM è in grado di ridurre notevolmente la carica prionica e di assicurare globalmente elevati standard di sicurezza.

Conclusioni

Dal punto di vista epidemiologico le forme varianti di CJD, le uniche che possono essere trasmesse tramite sangue o plasma, sono molto rare (da 0 a 2 nuovi casi in tutto il mondo, per anno) 

La valutazione dei  dati epidemiologici è molto importante : nel caso specifico  di donatori di alcuni Paesi fra cui l’ Austria, la Germania, l’ Ungheria e la Repubblica Ceca, dove non sono mai stati segnalati casi di forme varianti di CJD, il rischio che siano affetti da una forma variante è molto basso. Vengono  comunque eseguiti gli accertamenti diagnostici e clinici ed applicate le linee guida. 

Il sistema di rimozione dei prioni utilizzato per la produzione dei plasmaderivati Biotest è validato. Nel caso specifico della immunoglobulina Biotest ad alto titolo di IgM, per esempio, i risultati dei tests di laboratorio eseguiti simulando una contaminazione del plasma  da prioni, indicano  un rischio  estremamente  ridotto. Il  numero ipotetico di prioni residui  risulta essere inferiore  a 0,0000237  per lotto ed inferiore  a 0,0000000148125 per confezione, in altre parole
praticamente 0.

 

 

1) L’esame immuno-istochimico consiste in una serie di procedure che attraverso la reazione tra agente infettante e anticorpo permette di individuare al microscopio la presenza/assenza  in specifiche cellule o tessuti, di virus, batteri, o nel caso della CJD proteine specifiche , etc  

*100 U/ml  pari  a 75.000 unità infettanti in 750 ml di plasma .


 

Bibliografia