CHIARIMENTI SULLA MALATTIA DI CREUTZFELDT JACOB (CJD) :
IL CASO DI UN DONATORE AUSTRIACO CON DIAGNOSI DI SOSPETTA FORMA SPORADICA . DAL DIVIETO DI UTILIZZO ALLA RIPRESA DELLA COMMERCIALIZZATIONE IN ITALIA DI DUE LOTTI DI PENTAGLOBIN
Che cosa è la CJD ( Creutzfeldt Jacob Disease )
Si tratta di una rara e letale malattia degenerativa del sistema nervoso centrale (SNC). Si manifesta con quadri di demenza che peggiorano progressivamente, disturbi della parola, motori, di comprensione, memoria ed orientamento. L’ esito è infausto. Esistono differenti forme di malattia di Creutzfeldt Jacob : la forma sporadica ( 80-85% dei casi ), la genetica (15-20% dei casi), la iatrogena e la forma variante, che invece sono estremamente rare. Ciascun tipo di CJD ha proprie particolarità riguardanti la patogenesi, le modalità con cui può diffondersi, l’età in cui si manifesta, i tempi di incubazione della malattia e di progressione del danno cerebrale, la sintomatologia, la clinica, il quadro alla RMN (risonanza magnetica) e all’ EEG (encefalogramma). Dal 1995 (anno in cui venne riportato il primo caso di CJD variante) a tutto il 2018, risultano segnalati nel mondo un totale di 232 casi di CJD nella forma variante, per la quasi totalità verificatisi in Gran Bretagna.
Come può essere trasmessa la CJD
§ Di tutti i tipi di CJD solo uno si ritiene possa essere trasmesso attraverso il sangue o il plasma, la forma variante; questa forma è causata dall’ingestione di carni di bovini affetti da encefalopatia spongiforme (BSE), nota anche come “ malattia della mucca pazza “. La forma variante è di gran lunga quella meno frequente : non sono mai stati segnalati casi in Germania, Austria, Repubblica Ceca ed Ungheria, mentre sono stati segnalati, in più di venti anni, solo 4 casi negli Stati Uniti e due in Canada.(1-2-3-4)
Dal punto di vista della distribuzione e della frequenza della malattia ( dati epidemiologici ), la provenienza del plasma consente quindi di individuare aree a bassissimo rischio. Le donazioni di plasma utilizzate per la produzione della immunoglobulina Biotest ad alto titolo di IgM, per esempio, provengono proprio dai Paesi sopra elencati.
Cosa succede se, in un donatore di plasma, i sintomi clinici pongono il sospetto di una CJD ?
Biotest individua immediatamente in quali lotti di plasmaderivati sono confluite le donazioni di quello specifico donatore ( procedura di controllo a ritroso, definita “look back” ). Il caso viene segnalato alle autorità sanitarie tedesca ed italiana, cui Biotest inoltra le informazioni cliniche e diagnostiche messe a disposizione dal dipartimento presso il quale è stato ricoverato il donatore.
Cosa succede nei Paesi UE :
In tutti gli Stati Europei ( UE ) viene applicato il “CHMP (Committee for Human Medicinal Products) position statement on Creutzfeldt-Jakob disease and plasma-derived and urine-derived medicinal products (2018/EMA/CHMP/BWP/303353/2010 Rev 3)“
Si tratta delle linee guida dell‘ EMA (Agenzia Europea per i Medicinali ) in base alle quali si procede al ritiro dal commercio dei lotti solo se viene fatta diagnosi di CJD nella sua forma variante.
Se gli elementi epidemiologici, l’ età del paziente, i dati clinici, di laboratorio e strumentali (Risonanza Magnetica /EEG/ esame del liquido cefalo rachidiano etc ) consentono al medico specialista di indicare come probabile una forma sporadica, iatrogenica o genetica, non si procede né al divieto di utilizzo né al ritiro, in quanto queste forme di CJD non vengono trasmesse attraverso il sangue o il plasma. I plasmaderivati ottenuti da quel donatore continuano ad essere utilizzati senza alcuna limitazione.
Cosa succede in Italia
In Italia un documento di AIFA/Istituto Superiore di Sanità, fissa le linee guida per la gestione dei casi di sospetta CJD (linee guida sotto forma di Position Paper ). Questo documento applica in modo più restrittivo la norma europea e stabilisce che in via cautelativa, fino ad una diagnosi di certezza che escluda una forma di malattia di CJ variante, i lotti debbano rimanere in quarantena presso gli ospedali (sono tenuti separati dagli altri farmaci e non utilizzati, in attesa che siano disponibili ulteriori dati sul donatore). AIFA ritiene che la certezza diagnostica sia possibile solo attraverso esami bioptici ed immuno-istochimici(1) post mortem.
Un caso posto come esempio. Le particolarità da evidenziare
Si può citare il caso di alcuni lotti di Immunoglobulina Biotest ad alto titolo di IgM, in cui sono confluite le donazioni di plasma di un donatore austriaco, cui è stata posta diagnosi di probabile CJD sporadica ( e quindi non trasmissibile con i plasmaderivati ). Due di questi lotti sono stati commercializzati in Italia da febbraio a maggio 2019. Qui di seguito, ai punti 1,2 e 3, ulteriori dettagli sul caso specifico.
1) Nazionalità del donatore
Il donatore era austriaco. Nessun caso di forma variante è stato segnalato, ad oggi, in Austria. Statisticamente il rischio di una forma variante è bassissimo. Il referto del dipartimento di neurologia in cui il paziente era stato ricoverato, indicava la diagnosi di probabile forma sporadica.
2) I lotti in oggetto sono stati sottoposti a divieto di utilizzo in altri Paesi al di fuori dell’ Italia ?
No, in quanto gli altri Stati dell’ EU e l’ ente regolatorio tedesco specificatamente deputato al controllo dei plasmaderivati, tenuto conto della linea guida dell’ Agenzia Europea dei medicinali e dei dati diagnostici e clinici disponibili, hanno accettato la diagnosi di probabile forma sporadica di malattia di Creutzfeldt Jacob (CJD), senza attendere i dati delle biopsie post mortem. Nessun divieto di utilizzo, i lotti restano in commercio
3) I due lotti sono stati sottoposti a divieto di utilizzo in Italia ?
Sì, per un periodo di tempo l’utilizzo è stato vietato in Italia; in un secondo momento AIFA ha disposto la revoca dello stato di quarantena Nel rispetto della posizione del Ministero della Salute Italiano, Istituto Superiore di Sanità ed Agenzia Italiana del farmaco, espressa in uno specifico position paper ( linee guida per la gestione dei sospetti casi di CJD in Italia). I dati delle biopsie cerebrali (post mortem ), ritenuti indispensabili per potere escludere una forma variante, non erano disponibili. . Successivamente e solo post-mortem del donatore, preso atto dei risultati dei test immuno-istochimici e bioptici che hanno escluso la forma variante, AIFA ha disposto la revoca dello stato di quarantena dei due lotti, confermando la possibilità di riprenderne la somministrazione (2).
Sulla efficacia dei sistemi di inattivazione dei prioni ( l’ agente causale della CJD) utilizzati nella produzione di farmaci plasmaderivati, quali dati sono disponibili ?
Gli step di rimozione nei confronti dell’ agente eziologico ( prione ) della CJD, utilizzati nella produzione ( qui di seguito i dati relativi alla immunoglobulina Biotest ad alto titolo di IgM ) sono stati sottoposti a validazione da parte di Biotest attraverso un test che valuta la capacità di abbattimento di una carica infettante predefinita * Il test di inattivazione sui prioni evidenzia un effetto di abbattimento sulla carica prionica che va da =>109,5 a => 2020,6 .Il numero ipotetico di prioni residui risulterebbe essere inferiore a 0,0000237 per lotto ed inferiore a 0,0000000148125 per confezione (ben al di sotto di 1).. Si evince dunque che il processo produttivo della immunoglobulina ad alto titolo di IgM è in grado di ridurre notevolmente la carica prionica e di assicurare globalmente elevati standard di sicurezza.
Conclusioni
Dal punto di vista epidemiologico le forme varianti di CJD, le uniche che possono essere trasmesse tramite sangue o plasma, sono molto rare (da 0 a 2 nuovi casi in tutto il mondo, per anno)
La valutazione dei dati epidemiologici è molto importante : nel caso specifico di donatori di alcuni Paesi fra cui l’ Austria, la Germania, l’ Ungheria e la Repubblica Ceca, dove non sono mai stati segnalati casi di forme varianti di CJD, il rischio che siano affetti da una forma variante è molto basso. Vengono comunque eseguiti gli accertamenti diagnostici e clinici ed applicate le linee guida.
Il sistema di rimozione dei prioni utilizzato per la produzione dei plasmaderivati Biotest è validato. Nel caso specifico della immunoglobulina Biotest ad alto titolo di IgM, per esempio, i risultati dei tests di laboratorio eseguiti simulando una contaminazione del plasma da prioni, indicano un rischio estremamente ridotto. Il numero ipotetico di prioni residui risulta essere inferiore a 0,0000237 per lotto ed inferiore a 0,0000000148125 per confezione, in altre parole
praticamente 0.
- L’esame immuno-istochimico consiste in una serie di procedure che attraverso la reazione tra agente infettante e anticorpo permette di individuare al microscopio la presenza/assenza in specifiche cellule o tessuti, di virus, batteri, o nel caso della CJD proteine specifiche , etc
- Determina AIFA dell’ 08-05-2020, Revoca dello stato di quarantena. Autorizzazione alla ripresa di utilizzo di due lotti della specialità medicinale.
*100 U/ml pari a 75.000 unità infettanti in 750 ml di plasma .
Bibliografia
